O colesterol é um esteróide que pode ser obtido por síntese endógena a partir da Acetil-CoA, ou por via exógena através da dieta. Esta molécula de natureza lipídica tem um papel importante na estrutura das membranas celulares, regulando a sua permeabilidade e fluidez. É precursor de hormonas esteróides, vitamina D e entre outros, os oxiesteróis.
Níveis elevados de colesterol total sérico estão relacionados com níveis elevados de lipoproteínas, sendo o risco de doença cardiovascular mais elevado com níveis aumentados de LDL e níveis baixos de HDL. Apesar desta ser a forma mais comum de olharmos e interpretarmos valores de colesterol, a ocorrência de moléculas bioativas derivadas do colesterol não deve ser negligenciada. Níveis elevados de colesterol podem levar à formação de oxiesteróis, moléculas com bioatividade que existem em concentrações baixas no organismo. Estes são obtidos a partir da oxidação do colesterol, (i) por via enzimática, tendo o CYP450 um papel determinante, como por exemplo o 22-hidroxicolesterol (22-HC), o 25-hidroxicolesterol (25-HC), o 27-hidroxicolesterol (27-HC) e o 24(S)-hidroxicolesterol (24(S)-HC), ou por (ii) via não enzimática – através da auto-oxidação na presença de espécies reativas de oxigénio, como por exemplo o 7α-/β -hidroxicolesterol (7α-HC / 7β-HC) e o 7-cetocolesterol (7-KC). Alguns oxiesteróis são específicos de determinados tecidos, dependendo das enzimas responsáveis pela sua síntese. Esse é o caso do 24(S)-HC (também designado por cerebrosterol), sintetizado pelo CYP46A1 que se encontra na membrana do reticulo endoplasmático liso dos neurónios.
Do ponto de vista fisiológico, os oxiesteróis são cruciais para a regulação do metabolismo do colesterol, uma vez que (i) fazem parte da via de excreção do colesterol, (ii) atuam como intermediários da conversão do colesterol a ácidos biliares, (iii) inibem a ação da enzima HMG-CoA redutase – necessária para a síntese do colesterol, e (iv) têm a capacidade de se ligar ao LXR, envolvido na regulação do transporte reverso do colesterol. Para além disso, modulam a fluidez da membrana celular e a atividade de várias proteínas – afetando diversas funções celulares.
Nos últimos anos, estes produtos da oxidação do colesterol têm vindo a ganhar destaque devido ao seu papel no desenvolvimento e progressão de patologias como as doenças neurodegenerativas e o cancro.
Em 2013, o papel do 27-HC no cancro, como biomarcador de pior prognóstico de cancro da mama recetor de estrogénio positivo, chamou a atenção da comunidade científica para a ligação entre o cancro e a hipercolesterolemia. O 27-HC atua como mitógeno no cancro da mama recetor de estrogénio positivo, ou seja, tem a capacidade de estimular a proliferação celular, através da sua ligação ao LXR ou pela via MDM2-P53. A inibição do CYP7B1, que catalisa a hidroxilação do 27-HC para entrar na via de eliminação, será em parte responsável pelo aumento do 27-HC e do seu efeito proliferativo.
O colesterol tem um papel fundamental no Sistema Nervoso Central (SNC) como componente das bainhas de mielina e pelo envolvimento na sinaptogénese, plasticidade axonal, neuroprotecção, proliferação de células da glia e recuperação após lesão neuronial. Quando o colesterol atinge níveis elevados no SNC, é oxidado a 24(S)-HC, um intermediário da sua via de eliminação que é transportado através do HDL, protegendo os neurónios do efeito tóxico da sua acumulação. Comprometimento no metabolismo do colesterol leva a um aumento dos níveis de 24(S)-HC, o que se verifica no líquido cefalorraquidiano de doentes com Doença de Parkinson, Alzheimer e doenças neuromotoras degenerativas, e que parecem contribuir para a patofisiologia destas doenças. Desta forma, o 24(S)-HC surge como um potencial biomarcador da progressão e eficácia do tratamento das doenças neurodegenerativas.
Esta visão dos oxiesteróis como biomarcadores de doença e potenciais alvos terapêuticos dão uma nova importância aos níveis de colesterol total, e evidenciam a premência de uma visão holística na interpretação clínica do metabolismo lipídico, pelos profissionais de saúde, com recurso a ferramentas de lipidómica.
Por outro lado, a relevância do complexo de enzimas CYP450 e as espécies reativas de oxigénio como intervenientes nestas vias e possíveis alvos de modulação terapêutica reforça a importância de alimentos ricos em compostos fenólicos como de chás, infusões, frutos, sumos e vinho tinto, capazes de modular o CYP450 e reduzir as espécies reativas de oxigénio nestes contextos patológicos, explicando ainda algumas interações ou efeitos secundários de fármacos que alteram a atividade do CYP450, e por isso, deste metabolismo.
Catarina Rodrigues – 4166N
Estudante do Mestrado em Nutrição Humana e Metabolismo da NMS-UNL
Investigadora Comprehensive Health Research Centre (CHRC)
Ana Faria
Professora Auxiliar NMS-UNL
Investigadora Comprehensive Health Research Centre (CHRC)
