A Astellas Pharma Inc. (TSE: 4503, President and CEO: Kenji Yasukawa, Ph.D., “Astellas”) e a Seagen Inc. (Nasdaq:SGEN) anunciaram hoje que o pedido de Autorização de Introdução no Mercado (AIM) de enfortumab vedotin foi aceite pela Agência Europeia do Medicamento (EMA). O pedido de AIM solicita a revisão de enfortumab vedotin para o tratamento de doentes adultos com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático previamente tratados com um inibidor do recetor da proteína de morte celular programada-1 (PD-1) ou do ligando-1 de morte celular programada (PD-L1) e que tenham recebido quimioterapia à base de platina num contexto de tratamento adjuvante/neoadjuvante, de doença localmente avançada ou metastática. Se aprovado, enfortumab vedotin será o primeiro conjugado anticorpo-fármaco (ADC) disponível na União Europeia para as pessoas com carcinoma urotelial.
Enfortumab vedotin será revisto no âmbito de uma avaliação acelerada, o que significa que o Comité de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da EMA poderá reduzir o prazo de avaliação.
O pedido de AIM baseia-se nos resultados do ensaio clínico global de fase 3, EV-301, que comparou enfortumab vedotin com a quimioterapia em doentes adultos com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático que receberam tratamento prévio com quimioterapia à base de platina e um inibidor PD-1/L1. Os resultados do ensaio, que tinha como parâmetro de avaliação primário a sobrevivência global em doentes tratados com PADCEV versus quimioterapia, foram publicados no New England Journal of Medicine.
“Na União Europeia, estima-se que 118.000 pessoas sejam diagnosticadas todos os anos com carcinoma urotelial e que 52.000 morram em consequência da doença,” afirmou Andrew Krivoshik, M.D., Ph.D., Senior Vice President e Oncology Therapeutic Area Head, Astellas. “As pessoas com carcinoma urotelial avançado enfrentam uma necessidade urgente de novas opções de tratamento, o que se reflete na decisão do CHMP conceder uma avaliação acelerada. Continuaremos a trabalhar em conjunto com o CHMP para atingirmos o nosso objetivo de obtermos a autorização de introdução no mercado o mais rápido possível.”
Sobre o carcinoma urotelial
O carcinoma urotelial é o tipo mais frequente de cancro da bexiga (90% dos casos) e também pode ser observado na pélvis renal (onde a urina é recolhida dentro do rim), ureteres (tubos que ligam os rins à bexiga) e uretra.[i] Em termos globais, são reportados anualmente aproximadamente 549.000 novos casos de cancro da bexiga e 200.000 mortes.[ii] Na Europa, estima-se que 118.000 doentes sejam diagnosticados com esta forma de cancro e que sejam reportadas 52.000 mortes por ano.[iii]
O carcinoma urotelial localmente avançado e metastático é uma doença agressiva que está associada a uma reduzida sobrevivência e a elevados custos de saúde.[iv] As taxas de sobrevivência relativa a 5 anos para a doença metastática estão estimadas em aproximadamente 7%.[v]
Sobre o Ensaio EV-301
O ensaio clínico EV-301 (NCT03474107) é um estudo global, de fase 3, multicêntrico, aberto e aleatorizado, desenhado para avaliar enfortumab vedotin versus a escolha do médico em termos de quimioterapia (docetaxel, paclitaxel ou vinflunina), em aproximadamente 600 doentes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático, que receberam tratamento prévio com um inibidor PD-1/L1 e terapêuticas à base de platina. O parâmetro de avaliação primário foi a sobrevivência global e os parâmetros de avaliação secundários incluíram a sobrevivência livre de progressão, a taxa de resposta global, a duração da resposta e a taxa de controlo da doença, assim como a avaliação da segurança /tolerabilidade e os parâmetros de qualidade de vida.[vi]
Sobre Enfortumab Vedotin
Enfortumab Vedotin é um conjugado anticorpo-fármaco (ADC), dirigido contra a Nectina-4, uma proteína localizada na superfície das células e altamente expressa no cancro da bexiga.[vii],[viii] Os dados não clínicos sugerem que a atividade anticancerígena de enfortumab vedotin é devida à sua ligação às células que expressam Nectina-4 seguida da internalização e libertação do agente anti-tumoral monometil auristatina E (MMAE) para a célula, o que resulta na incapacidade da célula se reproduzir (paragem do ciclo celular) e na morte celular programada (apoptose).8
Informação de Segurança Importante
Advertências e Precauções
Reações cutâneas: Ocorreram reações adversas graves cutâneas, incluindo casos mortais de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou necrólise epidérmica tóxica (NET) em doentes tratados com PADCEV. Os casos de SSJ e NET ocorreram predominantemente durante o primeiro ciclo de tratamento, mas poderão ocorrer mais tarde.
Ocorreram reações cutâneas em 54% dos 310 doentes tratados com PADCEV nos ensaios clínicos. Vinte e seis por cento (26%) dos doentes apresentaram erupção cutânea maculopapular e 30% apresentaram prurido. Ocorreram reações cutâneas de grau 3-4 em 10% dos doentes, incluindo exantema flexural e intertriginoso simétrico (SDRIFE) associado a fármacos, dermatite bolhosa, dermatite exfoliativa e eritrodisestesia palmoplantar. Num ensaio clínico, a mediana do tempo até ao início das reações cutâneas graves foi de 0,8 meses (intervalo: 0,2 a 5,3). Entre os doentes que apresentaram erupção cutânea, 65% apresentaram resolução total e 22% melhoria parcial.
Monitorizar de perto os doentes ao longo de todo o tratamento relativamente a reações cutâneas. Considerar tratamento com corticosteroides e anti-histamínicos, conforme clinicamente indicado. Descontinuar PADCEV e considerar referenciar para cuidados especializados em caso de reações cutâneas graves (Grau 3), suspeita de SSJ, ou NET. Descontinuar de forma permanente PADCEV nos doentes que com SSJ ou NET confirmadas ou que desenvolvam reações cutâneas de Grau 4 ou de Grau 3 recorrentes.
Ocorreu hiperglicemia em doentes tratados com PADCEV, incluindo morte e cetoacidose diabética, nos doentes com e sem diabetes mellitus preexistente. A incidência de hiperglicemia de grau 3-4 aumentou de forma consistente nos doentes com um índice de massa corporal maior e nos doentes com uma A1C basal mais elevada. Num ensaio clínico, 8% dos doentes desenvolveram hiperglicemia de grau 3-4. Os doentes com uma hemoglobina A1C basal ≥8% foram excluídos. Monitorizar de forma apertada os níveis de glicémia nos doentes com, ou em risco de, diabetes mellitus ou hiperglicemia. Se a glicémia estiver elevada (>250 mg/dL), suspender PADCEV.
Ocorreu neuropatia periférica (NP), predominantemente sensorial, em 49% dos 310 doentes tratados com PADCEV em ensaios clínicos; 2% apresentaram reações de Grau 3. Num ensaio clínico, ocorreu neuropatia periférica nos doentes tratados com PADCEV com ou sem neuropatia periférica preexistente. A mediana do tempo até ao início de Grau ≥2 foi de 3,8 meses (intervalo: 0,6 a 9,2). A neuropatia levou a descontinuação do tratamento em 6% dos doentes. Na altura da última avaliação, 19% apresentavam resolução total e 26% melhoria parcial. Monitorizar os doentes relativamente a sintomas de neuropatia periférica, de novo ou agravada, e considerar a interrupção ou redução da dose de PADCEV quando ocorre neuropatia periférica. Descontinuar de forma permanente PADCEV nos doentes que desenvolvem neuropatia periférica de Grau ≥3.
Ocorreram afeções oculares em 46% dos 310 doentes tratados com PADCEV. A maioria desses eventos envolveram a córnea e incluíram queratite, visão turva, deficiência das células estaminais límbicas e outros eventos associados a olho seco. Ocorreram sintomas de olho seco em 36% dos doentes, e visão turva em 14% dos doentes, durante o tratamento com PADCEV. A mediana do tempo até ao início de afeção ocular sintomática foi de 1,9 meses (intervalo: 0,3 a 6,2). Monitorizar os doentes em relação a afeções oculares. Considerar o uso de lágrimas artificiais na profilaxia do olho seco e a avaliação oftalmológica se ocorrerem sintomas oculares ou se estes não se resolverem. Considerar o tratamento com esteroides tópicos oftalmológicos, se indicado após um exame oftalmológico. Considerar a interrupção ou a redução da dose de PADCEV para as afeções oculares sintomáticas.
Extravasamento no local da perfusão: Foram observadas reações cutâneas e dos tecidos moles secundárias ao extravasamento após a administração de PADCEV. Dos 310 doentes, 1,3% dos doentes apresentaram reações cutâneas e dos tecidos moles. As reações podem ser tardias. Eritema, inchaço, aumento da temperatura e agravamento da dor até 2-7 dias após o extravasamento e resolvidos no período de 1-4 semanas após o pico. Um por cento (1%) dos doentes desenvolveram reações de extravasamento com celulite, flictenas ou esfoliação secundárias. Assegure-se de que tem um acesso venoso adequado antes de iniciar PADCEV e monitorize possíveis extravasamentos durante a administração. Se ocorrer extravasamento, interrompa a perfusão e monitorize em relação a reações adversas.
Toxicidade embriofetal: PADCEV pode causar lesão no feto quando administrado a mulheres grávidas. Informe os doentes sobre o potencial risco para o feto. Recomende que as doentes do sexo feminino com potencial reprodutivo usem um método contracetivo eficaz durante o tratamento com PADCEV e durante 2 meses após a última dose. Recomende que os doentes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino com potencial reprodutivo usem um método contracetivo eficaz durante o tratamento com PADCEV e durante 4 meses após a última dose.
Reações Adversas
Ocorreram reações adversas graves em 46% dos doentes tratados com PADCEV. As reações adversas graves mais frequentes (≥3%) foram as infeções do trato urinário (6%), celulite (5%), neutropenia febril (4%), diarreia (4%), sépsis (3%), lesão renal aguda (3%), dispneia (3%), e erupção cutânea (3%). Ocorreram reações adversas fatais em 3,2% dos doentes, incluindo insuficiência respiratória aguda, pneumonia por aspiração, cardiopatias e sépsis (cada 0,8%).
Ocorreram reações adversas que levaram a descontinuação do tratamento em 16% dos doentes; a reação adversa mais frequente que levou a descontinuação foi a neuropatia periférica (6%). Ocorreram reações adversas que levaram a interrupção do tratamento em 64% dos doentes; as reações adversas mais frequentes que levaram a interrupção foram a neuropatia periférica (18%), a erupção cutânea (9%) e a fadiga (6%). Ocorreram reações adversas que levaram a redução da dose em 34% dos doentes; as reações adversas mais frequentes que levaram a redução da dose foram a neuropatia periférica (12%), a erupção cutânea (6%) e a fadiga (4%).
As reações adversas mais frequentes (≥20%) foram: fadiga (56%), neuropatia periférica (56%), diminuição do apetite (52%), erupção cutânea (52%), alopecia (50%), náuseas (45%), disgeusia (42%), diarreia (42%), olho seco (40%), prurido (26%) e xerodermia (26%). As reações adversas mais frequentes de Grau ≥3 (≥5%) foram: erupção cutânea (13%), diarreia (6%) e fadiga (6%).
Anomalias Laboratoriais
Num ensaio clínico, as anomalias laboratoriais de Grau 3-4 reportadas em ≥5% foram: diminuição dos linfócitos (10%), diminuição da hemoglobina (10%), diminuição do fosfato (10%), aumento da lipase (9%), diminuição do sódio (8%), aumento da glicémia (8%), aumento do urato (7%), diminuição dos neutrófilos (5%).
Interações medicamentosas
Efeitos de outros fármacos no PADCEV A utilização concomitante com um inibidor forte da CYP3A4 pode aumentar a exposição ao MMAE livre, o que pode aumentar a incidência ou gravidade das toxicidades de PADCEV. Monitorizar de perto os doentes relativamente a sinais de toxicidade quando PADCEV é administrado concomitantemente com inibidores fortes da CYP3A4.
Populações Específicas
Amamentação: Aconselhar as mulheres lactantes a não amamentarem durante o tratamento com PADCEV e durante pelo menos 3 semanas após a última dose.
Compromisso hepático: Evitar a utilização de PADCEV em doentes com compromisso hepático, moderado ou grave.
Sobre a Colaboração Astellas e Seagen
A Astellas e a Seagen estão a desenvolver em conjunto enfortumab vedotin no âmbito de uma colaboração de desenvolvimento e comercialização em todo o mundo. Nos Estados Unidos, a Astellas e a Seagen promovem em conjunto enfortumab vedotin sob a marca registada PADCEV® (enfortumab vedotin-ejfv). No restante continente americano, fora dos EUA, a Seagen é responsável pelas atividades de comercialização e pelas submissões às autoridades regulamentares. No resto do mundo a Astellas é responsável pelas atividades de comercialização e pelas submissões às autoridades regulamentares.
